Trileptal 300 Comp 50 X 300mg

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Hypersensibilité Des réactions d'hypersensibilité de classe I (immédiate) incluant éruptions cutanées, prurit, urticaire, angioedème et des cas d'anaphylaxie ont été rapportés après commercialisation. Des cas d'anaphylaxie et d'angioedème touchant le larynx, la glotte, les lèvres et les paupières ont été rapportés après la première dose de Trileptal ou après les doses suivantes. Lorsqu'un patient développe une de ces réactions, Trileptal devra être arrêté et un traitement alternatif instauré. En cas d'antécédents de réaction d'hypersensibilité à la carbamazépine les patients doivent être avertis d'un risque de réaction d'hypersensibilité (ex : réactions cutanées graves) au Trileptal dans environ 25- 30% des cas (voir rubrique 4.8). Des réactions d'hypersensibilité incluant des réactions d'hypersensibilité systémique peuvent également survenir chez des patients sans antécédent d'hypersensibilité à la carbamazépine. Ces réactions peuvent affecter la peau, le foie, le système sanguin et lymphatique ou d'autres organes, soit séparément, soit simultanément dans le cadre d'une réaction systémique (voir rubrique 4.8). En général, si des signes et symptômes évocateurs de réactions d'hypersensibilité apparaissent, le traitement par Trileptal doit être immédiatement arrêté. Effets dermatologiques Des réactions dermatologiques sévères, incluant syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (Syndrome de Lyell) et érythème polymorphe, ont été très rarement signalées avec l'utilisation de Trileptal. Il peut être nécessaire d'hospitaliser les patients présentant ces réactions dermatologiques sévères car elles peuvent menacer le pronostic vital et s'avérer fatales dans de très rares cas. Ces cas associés au Trileptal se sont produits chez les enfants et les adultes. Le temps moyen d'apparition était de 19 jours. Plusieurs cas isolés de réapparition de ces réactions cutanées sévères ont été signalés lors d'une reprise du traitement par Trileptal. Les patients qui développent une réaction cutanée avec Trileptal doivent être contrôlés immédiatement et Trileptal doit être arrêté sauf si l'éruption n'est clairement pas liée au médicament. En cas d'arrêt du traitement, il faut envisager de remplacer Trileptal par une autre thérapie antiépileptique afin d'éviter l'apparition de convulsions de sevrage. Le traitement par Trileptal ne doit pas être réinstauré chez les patients qui l'ont arrêté à cause d'une réaction d'hypersensibilité (voir rubrique 4.3). Allèle HLA-B*1502 – chez les populations chinoise Han, thaïlandaise et les autres populations asiatiques Chez les populations d'origine chinoise Han et thaïlandaise, il a été démontré que l'allèle HLA-B*1502 était fortement associé au risque de développer une réaction cutanée grave appelée syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/éythrodermie bulleuse avec épidermolyse (EBE) lors d'un traitement par carbamazépine. La structure chimique de l'oxcarbazépine est semblable à celle de la carbamazépine et il est possible que des patients positifs au HLA-B*1502 soient également à risque de développer un SSJ/une EBE après un traitement par oxcarbazépine. Certaines données suggèrent qu'une telle association existe pour l'oxcarbazépine. La prévalence des porteurs de HLA-B*1502 est d'environ 10% dans les populations chinoises Han et thaïlandaise. Chaque fois que cela est possible, cet allèle doit être identifié chez ces personnes avant l'instauration d'un traitement par carbamazépine ou par une substance active chimiquement apparentée. Si des patients de ces origines sont testés positifs pour l'allèle HLA�B*1502, l'utilisation d'oxcarbazépine peut être envisagée si l'on pense que les bénéfices l'emportent sur les risques. Compte tenu de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par ex., plus de 15% aux Philippines et en Malaisie), il peut être envisagé de tester génétiquement les populations à risque afin de déceler la présence de HLA-B*1502. La prévalence de l'allèle HLA-B*1502 est négligeable dans les populations analysées de descendance européenne et dans les populations africaine et hispanique ainsi que dans les populations japonaise et coréenne (<1%). La fréquence des allèles fait référence au pourcentage de chromosomes dans la population porteuse d'un allèle donné. Étant donné que chaque personne porte deux copies de chaque chromosome, mais que même une copie de l'allèle HLA-B*1502 peut être suffisante pour augmenter le risque de SSJ, le pourcentage de patients susceptibles d'être à risque correspond à près de deux fois la fréquence de l'allèle. Allèle HLA-A*3101 – populations japonaise et de descendance européenne Certaines données suggèrent que l'allèle HLA-A*3101 est associé à un risque accru de réactions médicamenteuses cutanées indésirables induites par la carbamazépine, notamment un SSJ, une NET et un syndrome DRESS (éruption médicamenteuse avec éosinophilie) ou une pustulose exanthémateuse aiguë généralisée moins grave (AGEP) et une éruption cutanée maculopapuleuse, chez les Japonais et les personnes de descendance européenne. La fréquence de l'allèle HLA-A*3101 varie fortement d'une population ethnique à l'autre. La prévalence de l'allèle HLA-A*3101 est de 2 à 5% parmi les populations européennes et d'environ 10% chez la population japonaise. La présence de l'allèle HLA-A*3101 peut accroître le risque de réactions cutanées induites par la carbamazépine (la plupart du temps moins sévères) de 5,0% dans la population générale à 26,0% chez les sujets de descendance européenne, alors que l'absence de cet allèle peut réduire le risque de 5,0% à 3,8%. Allèle HLA-A*3101 – Autres ascendances La fréquence de cet allèle est estimée à moins de 5 % dans la majorité des populations australiennes, asiatiques, africaines et nord-américaines, avec certaines exceptions où elle est comprise entre 5 et 12 %. La fréquence a été estimée à plus de 15 % dans certains groupes ethniques d'Amérique du sud (Argentine et Brésil), d'Amérique du nord (amérindiens Navajos et Sioux et Indiens Seri de Sonora au Mexique) et d'Inde du sud (Tamil Nadu) et comprise entre 10 % et 15% dans d'autres ethnies natives de ces régions. La fréquence des allèles fait référence au pourcentage de chromosomes dans la population porteuse d'un allèle donné. Étant donné que chaque personne porte deux copies de chaque chromosome, mais que même une copie de l'allèle HLA-A*3101 peut être suffisante pour augmenter le risque de SSJ, le pourcentage de patients susceptibles d'être à risque correspond à près de deux fois la fréquence de l'allèle. Les données sont insuffisantes pour étayer une recommandation du dépistage du HLA-A*3101 avant d'instaurer un traitement par carbamazépine ou par une substance active chimiquement apparentée. Si des patients de descendance européenne ou d'origine japonaise sont connus comme étant positifs à l'HLA-A*3101, l'utilisation de la carbamazépine ou d'une substance active chimiquement apparentée peut être envisagée si l'on pense que les bénéfices l'emportent sur les risques. Limites du dépistage génétique Les résultats du dépistage génétique ne doivent jamais remplacer une vigilance clinique et une prise en charge des patients appropriées. De nombreux patients asiatiques positifs pour HLA-B*1502 et traités par Trileptal ne présenteront pas de SSJ/NET, tandis que des patients négatifs pour HLA-B*1502, indépendamment de leur appartenance ethnique, pourront tout de même présenter un SSJ/une NET. Il en va de même pour le HLA-A*3101 concernant le risque de SSJ, de NET, de syndrome DRESS, d'AGEP ou d'éruption cutanée maculopapuleuse. La survenue de ces réactions cutanées indésirables graves et la morbidité qui leur est associée en raison d'autres facteurs possibles, tels que la dose de médicament antiépileptique, l'observance, les traitements concomitants, les pathologies associées et le niveau de surveillance dermatologique n'ont pas été étudiées. Informations destinées aux professionnels de santé Si l'on recherche la présence de l'allèle HLA-B*1502, il est recommandé d'effectuer un " génotypage HLA-B*1502 " haute résolution. Le test est positif si un ou deux allèles HLA-B*1502 sont détectés et négatif si aucun allèle HLA-B*1502 est détecté. De même, si l'on recherche la présence de l'allèle HLA-A*3101, il est recommandé d'effectuer un " génotypage HLA-A*3101 " haute résolution. Le test est positif si un ou deux allèles HLA-A*3101 sont détectés et négatif si aucun allèle HLA-A*3101 est détecté. Risque d'aggravation des convulsions Un risque d'aggravation des convulsions a été décrit avec Trileptal. Le risque d'aggravation des convulsions est notamment observé chez les enfants, mais il existe aussi chez les adultes. En cas d'aggravation des convulsions, Trileptal doit être arrêté. Hyponatrémie Jusqu'à 2,7% des patients traités par Trileptal, ont présenté des taux sériques de sodium inférieurs à 125 mmol/l, habituellement asymptomatiques et ne nécessitant pas d'ajustement thérapeutique. L'expérience acquise au cours des études cliniques montre que la natrémie se normalise après réduction de la dose de Trileptal, arrêt du traitement ou mise en œuvre d'un traitement symptomatique (par exemple restriction hydrique). En cas d'affection rénale préexistante associée à une natrémie basse (p.ex. syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique) ou chez les patients recevant de façon concomitante des traitements hyponatrémiants (ex : diurétiques, desmopressine) ou des AINS (ex : indométacine), la natrémie devrait être contrôlée avant l'instauration du traitement. Par la suite, la natrémie devra être contrôlée après environ deux semaines, puis tous les mois pendant les 3 premiers mois du traitement ou selon les exigences cliniques. Ces facteurs de risque peuvent s'appliquer en particulier aux patients âgés. Chez les patients traités par Trileptal et devant commencer un traitement hyponatrémiant, les mêmes recommandations s'appliquent. De façon générale, s'il apparaît des symptômes cliniques évocateurs d'hyponatrémie lors du traitement par Trileptal (voir rubrique 4.8), le contrôle de la natrémie doit être envisagé. Dans les autres cas, le contrôle de la natrémie fait partie du bilan biologique habituel. Un contrôle régulier du poids de tous les patients présentant une insuffisance cardiaque ou une décompensation cardiaque secondaire doit être réalisé afin de détecter la survenue de rétention liquidienne. En cas de rétention liquidienne ou d'aggravation de l'état cardiaque, la natrémie devra être contrôlée. Si une hyponatrémie est constatée, la restriction hydrique est une mesure thérapeutique importante. Étant donné que l'oxcarbazépine peut entraîner, très rarement, une altération de la conduction cardiaque, les patients présentant des antécédents de troubles de la conduction (par ex. bloc auriculo-ventriculaire, arythmie) devront être étroitement surveillés. Hypothyroïdie L'hypothyroïdie est un effet indésirable (de fréquence " peu fréquent ", voir rubrique 4.8) de l'oxcarbazépine. Compte tenu de l'importance des hormones thyroïdiennes dans le développement des enfants après la naissance, une surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée chez les patients pédiatriques pendant le traitement par Trileptal. Fonction hépatique De très rares cas d'hépatites ont été rapportés dont l'évolution a été favorable dans la plupart des cas. Lorsqu'une anomalie hépatique est suspectée, un contrôle de la fonction hépatique devra être réalisé et l'interruption du traitement par Trileptal envisagée. Il convient de se montrer prudent lors du traitement des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2). Fonction rénale Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), il convient de se montrer prudent lors du traitement par Trileptal, en particulier en ce qui concerne la dose initiale et l'augmentation de la dose. Une surveillance de la concentration plasmatique du DMH peut être envisagée (voir rubriques 4.2 et 5.2). Effets hématologiques De rares cas d'agranulocytose, d'anémie aplasique et de pancytopénie ont été observés chez des patients traités par Trileptal depuis sa commercialisation (voir rubrique 4.8). L'arrêt du traitement doit être envisagé devant tout signe de dépression significative de la moelle osseuse. Comportement suicidaire On a rapporté des idées et un comportement suicidaires chez des patients traités par des agents antiépileptiques dans le cadre d'indications diverses. Une méta-analyse d'études randomisées, contrôlées par placebo et réalisées avec des médicaments antiépileptiques a révélé l'existence d'un risque légèrement accru d'idées et de comportement suicidaires. On ignore la cause de ce risque accru et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'un risque accru pour l'oxcarbazépine. Il faut donc surveiller les patients afin de détecter les signes d'idées et de comportements suicidaires et il faut envisager un traitement adéquat. Il faut conseiller aux patients (et aux dispensateurs de soins de ces patients) de solliciter un avis médical en cas d'apparition de signes d'idées ou de comportement suicidaires. Contraception hormonale Les femmes en âge de procréer doivent être averties que la prise de Trileptal peut rendre inefficaces les contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5). Pendant le traitement par Trileptal, il est recommandé d'utiliser également d'autres formes de contraception, non hormonales. Alcool La prudence est recommandée en cas de consommation d'alcool lors d'un traitement par Trileptal car il y a risque de potentialisation des effets sédatifs. Arrêt du traitement Comme pour tous les médicaments antiépileptiques, le traitement par Trileptal doit être arrêté progressivement pour diminuer le risque d'augmentation de la fréquence des crises épileptiques. Surveillance des concentrations plasmatiques Bien que les corrélations entre la posologie et les concentrations plasmatiques de l'oxcarbazépine et entre les concentrations plasmatiques et l'efficacité clinique ou la tolérance soient plutôt ténues, la surveillance des concentrations plasmatiques peut s'avérer utile dans les situations suivantes, afin d'exclure une mauvaise observance ou dans les situations pour lesquelles une altération de la clairance du DMH est attendue, notamment :  altérations de la fonction rénale (voir insuffisance rénale à la rubrique 4.2) ;  grossesse (voir rubriques 4.6 et 5) ;  utilisation concomitante de médicaments inducteurs des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.5).

Epilepsie

La substance active de Trileptal est l'oxcarbazépine.

Trileptal 300 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d'oxcarbazépine.

Trileptal 600 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d'oxcarbazépine.

Les autres composants sont :

Noyau : silice colloïdale anhydre, cellulose microcristalline, hypromellose, crospovidone, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

 comprimé de 300 mg : hypromellose, macrogol 8000, oxyde de fer jaune (E172), talc, dioxyde de titane (E171).

 comprimé de 600 mg : hypromellose, macrogol 4000, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), talc, dioxyde de titane (E171).

Autres médicaments et Trileptal

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Cela s'applique en particulier aux :

 Contraceptifs hormonaux, tels que la pilule (voir 'Avertissements et précautions').

 Autres antiépileptiques et médicaments inducteurs enzymatiques, tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou la lamotrigine et la rifampicine.

 Médicaments qui diminuent la concentration sanguine en sodium, comme les diurétiques (utilisés pour aider les reins à éliminer les sels et l'eau en augmentant la quantité d'urine produite), la desmopressine et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens tels que l'indométacine.

 Lithium et inhibiteurs de la monoamine-oxydase (médicaments utilisés pour traiter les troubles de l'humeur et certains types de dépression).

 Médicaments qui contrôlent le système immunitaire du corps, tels que la ciclosporine et le tacrolimus.

1. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Consultez immédiatement votre médecin ou allez aux urgences de l'hôpital le plus proche si vous avez l'un des effets indésirables mentionnés ci-dessous :

Les symptômes décrits ci-dessous sont les signes d'effets indésirables pouvant être graves et nécessiter un traitement médical d'urgence. Le médecin décidera aussi si Trileptal doit être arrêté immédiatement et décidera de la suite du traitement.

Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :

 Prise de poids, fatigue, perte de cheveux, faiblesse des muscles, avoir froid (signe d'une activité insuffisante de la thyroïde)

 Chute

Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :

 Gonflement des lèvres, des paupières, du visage, de la gorge ou de la bouche, s'accompagnant de difficultés pour respirer, parler ou avaler (signes de réactions anaphylactiques et d'angioedème).

 Eruption cutanée et/ou fièvre pouvant être des signes du syndrome DRESS (hypersensibilité médicamenteuse), de la PEAG (pustulose exanthématique aiguë généralisée).

 Fatigue, essoufflement lors de l'exercice, teint pâle, maux de tête, frissons, sensations vertigineuses, infections fréquentes avec fièvre, mal de gorge, ulcérations dans la bouche, saignements ou bleus apparaîssant plus facilement que d'habitude, saignement de nez, plaques rougeâtres à violacées ou taches inexpliquées sur la peau (signes d'une diminution du nombre des plaquettes du sang ou du nombre de cellules sanguines).

 Léthargie, confusion, contraction musculaire ou aggravation significative des convulsions (symptômes possibles d'un faible taux de sodium dans le sang dû à une sécrétion inappropriée d'ADH) (voir 'Avertissements et précautions')

Très rares (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :

 Autres signes d'hypersensibilité tels qu'éruption cutanée, fièvre et douleurs dans les muscles et les articulations.

 Apparition de cloques graves sur la peau et/ou les muqueuses des lèvres, des yeux, de la bouche, des voies nasales ou des voies génitales (signes d'une réaction allergique grave y inclus le syndrome de Lyell, le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème polymorphe).

 Eruptions cutanées de taches rouges principalement sur le visage pouvant s'accompagner de fatigue, fièvre, nausées ou perte d'appétit (signes de lupus érythémateux dissiminé).

 Symptômes ressemblant à la grippe accompagnés de jaunisse (coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux) (signes d'hépatite).

 Douleur intense dans la partie supérieure de l'estomac, vomissements, perte d'appétit (signes d'inflammation du pancréas).

Consultez votre médecin le plus rapidement possible si vous avez l'un des effets indésirables ci- dessous. Ils peuvent nécessiter une attention médicale.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active, à l'eslicarbazépine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Femmes en âge de procréer et mesures contraceptives Trileptal peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (EE) et du lévonorgestrel (LNG) (voir rubriques 4.4 et 4.5). Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception hautement efficace (de préférence non hormonale ; p.ex. un dispositif intra-utérin) pendant le traitement par Trileptal. Grossesse Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général :

Dans la population traitée, une augmentation des malformations a été observée avec les polythérapies, en particulier lorsque ces polythérapies incluaient du valproate. De plus, un traitement antiépileptique efficace ne doit pas être interrompu parce que l'aggravation de la maladie est préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus. Risque lié à l'oxcarbazépine : Il existe un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses). Cependant, les données concernant le lien entre l'oxcarbazépine et des malformations congénitales sont limitées. Il n'y a pas d'augmentation de la fréquence totale de malformations avec Trileptal comparativement à celle observée dans la population générale (2 à 3 %). Néanmoins, avec ce nombre de données, on ne peut exclure complètement un risque tératogène modéré. Les résultats des études concernant le risque de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés à l'oxcarbazépine pendant la grossesse sont contradictoires et un risque ne peut être exclu. Les données d'une étude observationnelle de registre menée dans les pays nordiques suggèrent un risque augmenté de petits poids pour l'gestationnel (enfants PAG, définis comme ayant un poids à la naissance inférieur au 10e percentile du poids normal pour leur sexe et leur âge gestationnel) chez des enfants ayant une exposition prénatale à l'oxcarbazépine. Le risque de PAG chez les enfants nés de femmes épileptiques recevant de l'oxcarbazépine était de 15,2 %, en comparaison à un taux de 10,9 % chez les enfants nés de femmes épileptiques ne prenant pas de médicaments anticonvulsivants. Compte tenu de ces données :  Si des femmes traitées par Trileptal deviennent enceintes ou si elles projettent de le devenir, il conviendra de réévaluer soigneusement l'utilisation de ce produit. Des doses efficaces minimales seront administrées et une monothérapie sera de préférence utilisée au moins pendant le premier trimestre de la grossesse.  Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par l'oxcarbazépine ne doit pas être interrompu parce que l'aggravation de la maladie est préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus. Surveillance et prévention : Certains médicaments antiépileptiques peuvent contribuer au déficit en acide folique, cause possible d'anomalies fœtales. Une supplémentation en acide folique est recommandée avant et pendant la grossesse. Etant donné que l'efficacité de cette supplémentation n'est pas démontrée, un diagnostic anténatal spécifique doit être proposé même aux femmes supplémentées en acide folique. Des données issues d'un nombre limité de femmes indiquent que les concentrations plasmatiques du métabolite actif de l'oxcarbazépine, le dérivé 10-monohydroxy (MHD), peuvent graduellement diminuer tout au long de la grossesse. Il est recommandé de surveiller attentivement la réponse clinique chez les femmes traitées par Trileptal pendant leur grossesse afin de s'assurer qu'un contrôle adéquat de crises est maintenu. La détermination des modifications des concentrations plasmatiques de MHD doit être envisagée. Les concentrations plasmatiques de DMH post-partum peuvent également être suivi, spécifiquement si les dosages ont été augmentés durant la grossesse. Chez le nouveau-né : Des syndromes hémorragiques ont été signalés chez les nouveau-nés avec les médicaments antiépileptiques inducteurs hépatiques. Par mesure de précaution, de la vitamine K1 devra être administrée de façon préventive durant les dernières semaines de la grossesse ainsi qu'au nouveau-né au moment de la naissance. Allaitement L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont excrétés dans le lait maternel. Des données limitées indiquent que les concentrations plasmatiques de DMH chez les nourrissons allaités sont de 0,2 - 0,8 μg/mL, ce qui correspond à un maximum de 5 % de la concentration plasmatique maternelle de DMH. Bien que l'exposition semble faible, un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. Par conséquent, la décision d'allaiter ou non pendant le traitement par Trileptal doit tenir compte à la fois des bénéfices de l'allaitement et du risque potentiel d'effets secondaires chez le nourrisson. S'il est allaité, le nourrisson doit être surveillé pour détecter tout effet indésirable tel qu'une somnolence et une faible prise de poids.

Fertilité Il n'existe pas de données relatives à la fertilité dans l'espèce humaine. Chez les rats, l'oxcarbazépine n'a pas eu d'effets sur la fertilité. Des effets sur les paramètres de la reproduction ont été observés chez des rates avec le DMH à des doses comparables à celles utilisées en clinique (voir rubrique 5.3).

Adultes

• Posologie initiale: 600 mg apr jour (8 à 10 mg/kg/jour), en 2 prises
• Si nécessaire, augmentation de la dose par paliers de 600 mg/jour au maximum, à intervalles d'environ une semaine
• Posologie usuelle: 600 - 2400 mg par jour

Enfants > 6 ans

• 8 à 10 mg/kg par jour, en 2 prises
• Si nécessaire, augmentation de la dose par paliers de 10 mg/kg par jour au maximum, à intervalles d'environ une semaine
• Posologie usuelle: 30 mg/kg par jour
• Posologie maximale: 46 mg/kg par jour

Mode d'administration

• Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas
• Les comprimés ne peuvent être divisés en deux demi-doses égales